סרטן הערמונית הינו הסרטן הנפוץ בעולם והגורם השני לתמותה ממחלת הסרטן בקרב גברים. עשרות אלפי גברים בעולם מתים מדי שנה ממחלה זו.
טיפול הורמונלי באמצעות דיכוי הפרשת הורמון המין הזכרי, הטסטוסטרון, הינו הטיפול המקובל, כאשר מאובחנת המחלה במצב גרורתי. מרבית החולים מגיבים לטיפול ההורמונלי, אולם משך התגובה נמשך בממוצע כ- 18 חודשים בלבד. לאחר פרק זמן זה המחלה בדרך-כלל מתחדשת ומתקדמת. במצב זה, המחלה הופכת להיות עמידה לטיפול הורמונלי.
מחלת סרטן הערמונית שאינה מגיבה לטיפול הורמונלי, הינה מחלה עם מאפיינים אגרסיביים, הנוטה לשלוח גרורת לעצמות אצל 80% מהחולים. מצב זה אינו ניתן לריפוי. תוחלת החיים ללא טיפול יעיל נמוכה ביותר – משך הזמן הממוצע הינו בין 9 ל- 12 חודשים.
כאשר המחלה המפושטת לעצמות אינה נשלטת, נגרמת פגיעה באיכות חיי החולה: הופעת כאבים המחייבים טיפול במשככי כאבים, טיפול קרינתי, אפשרות של שברי עצמות ולחץ על עמוד השדרה, אשר יכול להוביל לפגיעה ביכולת התנועה ולעיתים לשיתוק מלא.
מצב זה של מחלה גרורתית הינו בעל השלכות בריאותיות ותפקודיות קשות לחולה ואתגר קליני מורכב לרופא המטפל. מרכיב מרכזי בטיפול בחולה סרטן ערמונית עם גרורות לעצמות הינו טיפול תומך לעצמות. גישה טיפולית זו מפורטת על-ידי ד"ר לאופר בחוברת זו.
אצל 30% מהחולים עם סרטן ערמונית שאינו מגיב לטיפול הורמונלי, מתפשטת המחלה לאיברים אחרים בגוף, כגון: בלוטות הלימפה, הריאות והכבד. צורת מחלה זו היא בדרך-כלל אגרסיבית ביותר, ומגיבה פחות לטיפולים אונקולוגיים שונים. אחוז קטן מאותם חולים סובלים מגידולים עם מאפיינים נוירואנדוקריניים, שמבטאים מרקרים, כגון: כרומוגרנין A (Chromogranin A), NSE (neuron-specific enolase) ואחרים. באופן פרדוקסלי, אצל חולים מעטים אלו רמות ה- PSA נמוכות יותר ועלייתן מתונה ביותר ביחס להתקדמות הנרחבת של המחלה.
מחלה עם מאפיינים נוירואנדוקריניים מגיבה פחות לטיפולים המקובלים שיידונו להלן.
טיפול כימותרפי בחולים גרורתיים עם סרטן ערמונית העמיד לטיפול הורמונלי – כימותרפיה נחקרה במשך שנים ארוכות בקרב חולים גרורתיים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי. זאת עד 1996, כשהתפרסם מאמר שהוכיח במחקר אקראי את יעילות הטיפול במיטוקסנטרון (Mitoxantrone) בשילוב עם סטרואידים. תשלובת זאת הדגימה יתרון בשליטה על הסימפטומים שנבעו מהמחלה, לעומת טיפול בסטרואידים בלבד. לא נצפתה השפעה על הארכת חיי המטופלים. האפשרויות המעטות הקיימות במחלה הביאו את שלטונות הבריאות בארץ ובעולם לאשר טיפול במיטוקסנטרון, על אף שאינו מתבטא בהארכת תוחלת חיי החולים. למעשה, המציאות העגומה הייתה שאף טיפול כימי, המהווה את עיקר הטיפולים במחלת הסרטן כיום, לא הצליח להאריך את תוחלת חיי המטופלים.
בשנת 2004 התפרסמו שני מחקרים גדולים בעיתון הרפואי New England Journal of Medicine, שהינו העיתון היוקרתי ביותר כיום ברפואה. במחקרים אלה, שכללו אלפי חולים, הודגמו בפעם הראשונה הארכה בתוחלת חיי המטופלים ושיפור באיכות חייהם, בהשוואה לטיפול שהיה מקובל עד לאותו זמן (מיטוקסנטרון וסטרואידים). מכיוון שזאת הייתה הפעם הראשונה שבה הודגמה הארכה של חיי חולים בנוסף לשיפור באיכות חיים במחלה מורכבת זאת, זכו העבודות לתהודה רבה והוכנסו כטיפול סטנדרטי ברוב המדינות.
להלן פירוט קצר של שני המחקרים:
מחקר TAX 327
במחקר זה השתתפו 1,006 חולים. החולים טופלו בתרופה טקסוטר (Docetaxel/Taxotere) בשתי זרועות טיפול (מתן אחת ל- 3 שבועות ומתן שבועי), לעומת הטיפול המקובל של מיטוקסנטרון. כל החולים קיבלו פרדניזון 5 מ"ג. מחקר זה הראה הארכה של חודשיים בתוחלת החיים בקבוצת המטופלים בטקסוטר – 19.2 חודשים אצל חולים שקיבלו את התרופה כל 3 שבועות, 17.8 חודשים אצל אלו שקיבלו טקסוטר שבועי ו- 16.3 חודשים בקבוצת המטופלים במיטוקסנטרון. כשבדקו בתת קבוצות שונות, נמצא כי היתרון של טקסוטר נשמר בכל תתי קבוצות החולים שנבדקו, כולל אנשים מבוגרים מעל 65 (לעומת חולים צעירים יותר) ובחולים עם רמות גבוהות ונמוכות של PSA. הארכת חיים זאת לוותה בשיעור תגובה גבוה יותר – 45% בחולים שקיבלו טקסוטר כל 3 שבועות, 48% בחולים שקיבלו טיפול שבועי ו- 32% בחולים שקיבלו מיטוקסנטרון.
כמו כן, נצפה שיפור מובהק באיכות החיים בחולים שקיבלו טקסוטר, לרבות: הפחתת כאבים, ירידה בצורך בשימוש במשככי כאבים והארכת הזמן להישנות פעילות המחלה בשלושה חודשים. כל הנתונים הללו היו מובהקים מבחינה סטטיסטית. מבחינת תופעות הלוואי, חולים שקיבלו טקסוטר כל 3 שבועות סבלו מנויטרופניה בדרגה 3 או 4 ב- 32% מהמקרים – יותר מהחולים שקיבלו טיפול פעם בשבוע (2%) או מהחולים בקבוצת המיטוקסנטרון (18%). כל זה לא התבטא בעלייה במקרי החום הנויטרופני, שהייתה פחות מ- 3% בכל קבוצות הניסוי. חולים שקיבלו טקסוטר סבלו יותר משלשולים, ולא היה הבדל בין הקבוצות באחוז החולים שסבלו מבחילות ומהקאות.
מחקר ה- 9916 SWOG
מחקר זה בדק את השימוש בטקסוטר, הניתן אחת ל- 3 שבועות, בשילוב עם התרופה אסטרמוסטין (Estramustin) הניתנת בכדורים. זאת לעומת הטיפול המקובל של מיטוקסנטרון וסטרואידים (בדומה למחקר הקודם). למחקר זה גויסו 7,790 חולים, כש- 69 חולים מתוכם נמצאו בלתי מתאימים.
גם כאן הודגמה הארכה משמעותית בתוחלת החיים של החולים המטופלים בטקסוטר – 17.5 חודשים לעומת 15.6 חודשים בחולים שטופלו במיטוקסנטרון. הארכת חיים זאת לוותה בשיעור תגובה גבוה יותר – 50% בחולים שקיבלו טקסוטר ואסטרמוסטין, לעומת 27% בקבוצת הביקורת והארכת הזמן עד לחזרת המחלה של חודשיים. בניגוד למחקר הראשון, לא נצפה כאן שיפור באיכות החיים בחולים שקיבלו טקסוטר ואסטרמוסטין לעומת החולים שקיבלו מיטוקסנטרון, ולא הודגמה ירידה בעוצמת הכאבים.
הסבר אפשרי לכך יכול להיות קשור לבעיה טכנית באיסוף הנתונים ולרעילות המוגברת שנגרמה באמצעות האסטרמוסטין, שהתווסף לטיפול עם טקסוטר. השילוב של טקסוטר עם אסטרמוסטין גרם לעלייה מובהקת בבחילות ובהקאות ואירועים קרדיווסקולרים (15%), בעיקר קרישי דם ותסחיפים בריאות, שמיוחסים לאפקט האסטרוגני של אסטרמוסטין.
תוצאות אלו היוו פריצת דרך חשובה בטיפול בחולים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי. לראשונה נמצא טיפול תרופתי עם יכולת להאריך את חיי החולים. בנוסף להארכת החיים, נמצא גם שיפור באיכות החיים, במיוחד במאפיינים הקשים של המחלה – כאבים בשל גרורות בעצמות. כיום מהווה הטיפול בטקסוטר את הטיפול הסטנדרטי בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לטיפול הורמונלי.
שני המחקרים לא הוכיחו את יעילות התוספת של אסטרמוסטין לטקסוטר, ולמעשה רמזו על עלייה ברעילות ועל פגיעה באיכות החיים של המטופלים. מחקר נוסף שהשווה באופן אקראי בין טקסוטר בכל 3 שבועות לבין טקסוטר ואסטרמוסטין, לא הראה יתרון לתוספת של אסטרמוסטין, והשאיר את הטיפול בטקסוטר ובפרדניזון בלבד כטיפול הסטנדרטי בחולים אלו.
משך מתן הכימותרפיה
משך הזמן האופטימלי למתן טקסוטר אינו ידוע. במחקר TAX-327 נתנו טיפול במשך 10 קורסים וזו ההמלצה המקובלת. במחקר השני נתנו במשך 12 קורסים וחדלו. מתן טיפול לסירוגין לא נחקר בצורה אקראית מול המתן המקובל, אך מהווה אופציה אפשרית וגישה מקובלת בקרב אונקולוגים רבים, מתוך כוונה לשמר את איכות חיי המטופל ככל האפשר.
מתי להתחיל טיפול כימותרפי בחולים גרורתיים עם סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי?
השימוש הנרחב בבדיקת PSA הביא במקרים רבים להקדמה באבחון התפשטות סרטן ערמונית עמיד לטיפול הורמונלי, עד למצב שאצל רוב החולים הוא אינו סימפטומטי.
שאלה חשובה בנוגע לחולים אלו הינה: האם להתחיל טיפול כימותרפי מוקדם או להמתין לשלב הסימפטומטי של המחלה? למרות שכימותרפיה יכולה לגרום לעצירת המחלה או לנסיגתה, הטיפול יכול לגרום לתופעות לוואי ולפגיעה משמעותית באיכות החיים של החולה.
אין כיום נתונים ממחקר אקראי שמשווה יעילות בין התחלת טיפול מוקדמת לבין התחלת טיפול בשלב הסימפטומטי של המחלה.
כפי שצוין קודם, יעילות הטיפול בטקסוטר שווה בין תתי קבוצות שונות של החולים, אך למרות זאת קיים הבדל משמעותי בתוחלת החיים בחולים עם ובלי כאב (14.4 חודשים בחולים עם כאב לעומת 21.3 חודשים בחולים ללא כאב).
נתון זה עדיין לא מחייב התחלת טיפול מוקדמת, בעיקר בגלל הפגיעה באיכות החיים. דחיית טיפול כימי יכולה להתאים לחולים עם מחלה שקטה, עלייה איטית של PSA ללא עדות דימותית להתקדמות מחלה, רמת פוספטזה אלקלית ורמת המוגלובין קרובים לנורמה. אצל חולים עם עלייה מהירה של רמת PSA ורמות המוגלובין נמוכות, אין לדחות התחלת טיפול כימי. חולים אלה, אפילו שאינם סימפטומטיים, צפויים לפתח סימפטומים תוך מספר קצר של חודשים, ועלולים להגיע לטיפול כימותרפי במצב כללי ירוד.
טיפול כימותרפי קו שני
בשנתיים האחרונות התפרסמו שני מחקרים גדולים, שהראו שיפור בתוחלת החיים או באיכות חיים אצל חולי סרטן ערמונית גרורתי, שמתקדמים עם טיפול בטקסוטר. טיפול כימותרפי קו שני עם ג´בטנה (Jevtana/Cabazitaxel) וטיפול עם תרופה הורמונאלית חדשה, אבירטרון (Abiraterone).
ג'בטנה
ג'בטנה הינה תרופה מקבוצת הטקסנים (כמו טקסוטר), שפותחה במיוחד על תאי סרטן ערמונית שפיתחו עמידות לטקסוטר. במחקר שהתפרסם באוקטובר 2010 בז´ורנאל The Lancet, השתתפו 755 חולים. החולים טופלו בתרופה ג'בטנה בזרוע טיפול (מתן אחת ל- 3 שבועות ומתן שבועי) לעומת הטיפול המקובל של מיטוקסנטרון.
כל החולים קיבלו פרדניזון 5 מ"ג. מחקר זה הראה הארכה של חודשיים וחצי בתוחלת החיים בקבוצת המטופלים בג'בטנה – 15.1 חודשים לעומת 12.7 חודשים בקבוצת המטופלים במיטוקסנטרון. כשבדקו בתת קבוצות שונות, נמצא כי היתרון של טקסוטר נשמר בכל תתי קבוצות החולים שנבדקו: אנשים מבוגרים מעל 65 לעומת חולים צעירים יותר וחולים שהתקדמו לאחר או תוך כדי טיפול בטקסוטר קודם כניסתם למחקר.
נצפה שיפור של חודש וחצי גם במשך הזמן שעבר מרגע תחילת טיפול ועד התקדמות המחלה. כל הנתונים הללו היו מובהקים מבחינה סטטיסטית. מבחינת תופעות הלוואי, חולים שקיבלו ג'בטנה סבלו מנויטרופניה בדרגה 3 או 4 ב- 82% מהמקרים – יותר מהחולים שקיבלו מיטוקסנטרון (52%) – עם עלייה במקרי החום הנויטרופני, שהיוו פחות מ- 8% בכל קבוצות הניסוי. חולים שקיבלו ג'בטנה סבלו יותר משלשולים, מבחילות ומהקאות, אך תופעות אלו טופלו כמקובל. תוצאות מחקר אלו הובילו להכנסת התרופה לסל בהתוויה של חולים עם סרטן ערמונית גרורתי, שהתקדמו לאחר או תוך כדי הטיפול בטקסוטר.
הדור החדש של הטיפולים ההורמונליים
התקדמות בהבנת הביולוגיה המולקולרית של סרטן הערמונית אפשרה לזהות מנגנונים חדשים ובעלי חשיבות רבה בהתקדמות המחלה, מה שאפשר פיתוח אסטרטגיות חדשות לטיפול במחלה.
אלו כוללים קווים נוספים של טיפול הורמונלי, המעורבים בעיכוב הפעלת הרצפטור לאנדרוגן (MDV3100) ובעיכוב ייצור האנדרוגן בבלוטת יותרת הכליה או ייצורו המקומי באמצעות תאי הגידול (Abiraterone acetate and TAK-700). אבירטרון הינה תרופה שפותחה כמעכבת 17-הידרוקסילז ו- C17, 20-ליאז מתוך כוונה להוריד את רמות האנדרוגנים בסרום ובגידול.
מספר מחקרים בשנים האחרונות הראו שתאי הגידול הסרטני שמקורם בערמונית, מפתחים עמידות לטיפול ההורמונלי באמצעות רכישת יכולת הייצור של טסטוסטרון בעצמם. כך מאבדים התאים את התלות שלהם בייצור ההורמון על-ידי האשכים (שמעוכבים במסגרת הטיפול ההורמונלי הסטנדרטי).
במחקר שהתפרסם במאי 2011 ב- New England Journal of Medicine, השתתפו 1,195 חולים. החולים טופלו בתרופה אבירטרון עם תוספת של פרדניזון בזרוע טיפול לעומת טיפול בפלצבו עם פרדניזון. כל החולים קיבלו פרדניזון 5 מ"ג. התוצאות הראו הארכה בתוחלת החיים של 4 חודשים אצל חולים שקיבלו את התרופה אבירטרון, ו- 14.8 חודשים לעומת 10.9 חודשים בקבוצת הפלצבו.
כשבדקו בתת קבוצות שונות, נמצא כי היתרון של אבירטרון נשמר בכל תתי קבוצות החולים שנבדקו: אנשים מבוגרים מעל 65 לעומת חולים צעירים יותר, רמות PSA גבוהות או נמוכות ואצל חולים שהתקדמו לאחר או תוך כדי טיפול בטקסוטר קודם כניסתם למחקר.
נצפה שיפור של חודשיים גם במשך הזמן שעבר מרגע תחילת טיפול ועד התקדמות המחלה, ו- 3 וחצי חודשים במשך הזמן לעליית ה- PSA.
כל הנתונים הללו היו מובהקים מבחינה סטטיסטית. מבחינת תופעות הלוואי, חולים שקיבלו אבירטרון סבלו לעיתים לא שכיחות מבצקות, מיתר לחץ דם ומהפרעות אלקטרוליטיות. בסך הכול התרופה נמצאה סבילה ביותר עם רמת רעילות נמוכה במיוחד. תוצאות מחקר אלו הובילו למועמדות התרופה לכניסה לסל של שנת 2012, בהתוויה של חולים עם סרטן ערמונית גרורתי שהתקדמו לאחר או תוך כדי הטיפול בטקסוטר.
טיפולים אחרים למחלה מתקדמת
רק מחקר אקראי פאזה 3 אחד של טיפול בקו שני בוצע עד כה על חולי סרטן ערמונית גרורתי שטופלו בטקסוטר. במחקר זה בדקו את יעילות הטיפול בסאטראפלטין (נגזרת פומית של פלטינום) בשילוב עם פרדניזון, בהשוואה למתן פרדניזון בלבד. הטיפול בסאטרפלטין הראה שיפור בזמן להתקדמות מחלה, תגובת PSA, שיפור בתגובה לכאבים ושיפור באיכות חיים. התרופה לא אושרה לבסוף על-יד מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), מכיוון שלא הוכח שיפור בתוחלת החיים, שהיווה מדד ראשוני של המחקר.
מספר מחקרים לא אקראיים פרוספקטיבים ורטרוספקטיביים בדקו יעילות קרבופלטינום (carboplatin) כתוספת לטקסוטר בקו ראשון ובקו שני. עבודה אחת בדקה את השילוב רטרוספקטיבית על 30 חולים שטופלו ב- Dana Faber Cancer Institute בבוסטון. החולים טופלו בשילוב של טקסוטר וקרבופלטין לאחר שנכשלו עם טיפול בטקסוטר, ונצפתה ירידה של יותר מחצי ברמת ה- PSA אצל 20% מהחולים. ההישרדות החציונית הייתה 14.9 חודשים בקבוצת חולים זו.
במחקר פרוספקטיבי של קבוצה מצרפת נבדק השילוב של קרבופלטין ואתופוסיד (Etoposide/VP-16) אצל 40 חולי סרטן ערמונית גרורתיים, שמחלתם התקדמה ע"ג טיפול בטקסוטר כקו ראשון. במחקר זה נבדק גם הקשר בין תגובה לטיפול לבין מאפיינים נוירואנדוקריניים של המחלה, וכן קצב עליית ה- PSA או זמן הכפלת ערכו (PSA doubling time).
תוצאות המחקר הראו ירידה יותר מחצי ברמת ה- PSA אצל 23% מהחולים. חולים עם מרקרים נוירואנדוקריניים הראו תגובה כזו ב- 31%. הישרדות חציונית הייתה 19 חודשים. שליטה בכאב הושגה אצל 53% מהחולים. הרעילות העיקרית הייתה דרגה 3 ו- 4. נויטרופניה ואנמיה אצל 25% מהחולים. מסקנת החוקרים הייתה שהשילוב של קרבופלטין ואתופוסיד מראה יעילות וסביל אצל חולי סרטן ערמונית גרורתיים לאחר שהתקדמו ע"ג טיפול בטקסוטר.
גישות חדשות לטיפול בחולים גרורתיים עם סרטן ערמונית העמיד לטיפול הורמונלי
טיפול במעכבי יצירת כלי דם של הגידול (angiogenesis) נמצא במחקר נרחב בחולי סרטן הערמונית עם גרורות. תרופות כגון אבסטין (Bevacizumab/Avastin) שמעכב VEGF או סוטנט (Sunitinib/Sutent)שמעכב את הרצפטור ל- VEGF, ניתנים לחולים בניסויים קליניים. תוצאות המחקרים צפויות להתפרסם בשנים הקרובות.
תרופות נוספות הנמצאות כבר בשלב מתקדם של מחקר קליני הינן: מעכב RANK ligand (Denozumab) לתמיכה בעצם, מעכבי endothelin-1 receptor A ((atrasentan ZD4054 ומעכבי הטירוזין קינזות ממשפחת SRC dasatinib, AZD0530, PD173955)). לאחרונה התפרסמו מחקרים גדולים שהראו שמתן דנוזומאב בחולים עם גרורות גרמיות, משפר את בריאות העצמות ומונע תופעות של שברים וכאבים עזים. תרופה זו הראתה יעילות לא פחות טובה וכנראה שאף יתרון על תרופות ותיקות יותר למטרה זו, כגון זומרה (Zolendronic acid).
בנוסף לכך, תרופות שאמורות לעכב מטרות ספציפיות, נכנסו כעת לשלבים מתקדמים של מחקרים קליניים, כולל: נוגדנים מונוקלונלים (Ipilimumab, CNTO-328), מולקולות קטנות ואנטיסנסים (OGX-011), חיסונים לסרטן (Prostvac) ותאים דנדריטים מאוקטבים (Sipuleucel-T). במחקר שהתפרסם ב- New England Journal of Medicine נמצא ש- Sipuleucel-T משפר תוחלת חיים בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי בשלבים מוקדמים יחסית של המחלה הגרורתית, טרם קבלת טיפול כימותרפי.
סיכום
שני המחקרים הראו יתרון מובהק בהישרדות החולים ובאיכות חייהם עם רעילות נסבלת. בעדכון שהתפרסם מספר שנים לאחר מכן, נמצא שהיתרון בהישרדות החולים שקיבלו טקסוטר נשמר גם לאחר 3 שנים.
מתי להתחיל את הטיפול הכימותרפי בחולים אסימפטומטיים?
הנטייה כיום היא לדחות את הטיפול באותם חולים עם התקדמות איטית והדרגתית של המחלה לפי קצב עליית ה- PSA, רמות המוגלובין ופוספטזה אלקלית.
לאחרונה נכנסו לקליניקה טיפולים חדשניים כימותרפיים (ג'בטנה) והורמונליים (אבירטרון) שמשפרים את תוחלת החיים ואיכות החיים של חולי סרטן הערמונית הגרורתי והעמיד לטיפול הורמונלי ולטקסוטר.
אלו, יחד עם תרופות נוספות בפסי הייצור של חברות התרופות, וכן פיתוחים נוספים שהתפרסמו לאחרונה בתחום החיסונים (Sipuleucel-T), האימונולוגיה (Ipilimumab) והטיפול תומך העצם (Denozumab), נותנים אופק ותקוות חדשות לחולי סרטן הערמונית.
עדיין, ההמלצה המקובלת בחולים אלו הינה להשתתף במחקרים קליניים, שבהם נותנים את הטיפול המקובל בתוספת תרופת מחקר. אופציה זו בלבד תעניק סיכוי נוסף להצלחת הטיפול במחלה מעבר למה שניתן כיום, ותאפשר לפתח את הטיפולים החדשניים במחלה קשה זו.
